Hra je inšpirovaná filmovou trilógiou Spider-Man a klasickými komiksmi o Spider-Manovi. V hre Spiderman: Friend or Foe musia hráči poraziť a potom spojiť sily s filmovými postavami, ako sú Doc Ock, Green Goblin, Venom a Sandman, a vydať sa na epické dobrodružstvo s cieľom poraziť globálnu hrozbu. Počas originálneho príbehu hry a dych vyrážajúcich bitiek fanúšikovia ovládajú Spider-Mana a jedného pomocníka spomedzi mnohých superhrdinov alebo superzloduchov, pričom používajú jedinečné bojové pohyby a štýly pri prepínaní medzi postavami, aby vykonali tímové kombá a porazili nepriateľa. Vôbec po prvýkrát hra Spider-Man obsahuje jedinečný kooperatívny režim, v ktorom sa do hry môže kedykoľvek pripojiť priateľ, prevziať kontrolu nad Spider-Manovým partnerom a hráči potom môžu spoločne prejsť hru a zopakovať si svoje obľúbené úrovne.