V Resident Evil 5 sľubujú tvorcovia neuveriteľnú mieru detailov, realizmu a vyladené ovládanie. Napriek tomu sa už môžete pripraviť na mechanizmy a spôsob hrania evokujúci štvrtý diel (vrátane pohľadu kamery), pričom na poste hlavného hrdinu by sa mohol objaviť Chris Redfield, dobre známy z prvého dielu a z Code Veronica.

V nehostinnej púštnej oblasti desať rokov po udalostiach v Raccoon City je hlavný hrdina Chris Redfield konfrontovaný s ďalšou nočnou morou. Na túto konfrontáciu však nebude sám, v hre sa zmocníte aj ďalšieho ženského charakteru z Resi univerza menom Rebecca Chambers. Hra si berie niektoré mechanizmy z predchádzajúceho štvrtého dielu, čo znamená, že sa na hru opäť pozeráte z pohľadu za ramenom hlavnej postavy.

Hra ohromí predovšetkým dokonale vyšperkovanými postavami s nevídanou mimikou a takmer dokonalými vlasmi. Prostredie je navyše ešte interaktívnejšie než predtým a mäsochtiví ľudia nakazení vírusom sa na vás budú vrhať v masívnejšom počte. S väčším náporom nebezpečenstva ale tiež rastie bohatší arzenál zbraní na diaľku a špeciálne údery nohami aj rukami na blízko.