V nehostinnej púštnej oblasti desať rokov po udalostiach v Raccoon City sa hlavný hrdina Chris Redfield stretáva s ďalšou nočnou morou. V tejto konfrontácii však nebude sám, pretože v hre sa objaví aj ďalšia ženská postava z univerza Resi menom Sheva Alomar.

Hra preberá niektoré mechaniky z predchádzajúceho štvrtého dielu, čo znamená, že sa na hru opäť pozeráte spoza pleca hlavného hrdinu. Hra zaujme predovšetkým plne prepracovanými postavami s nevídanou mimikou a takmer dokonalými vlasmi. Prostredie je tiež ešte interaktívnejšie ako v minulosti, pričom mäsožraví ľudia nakazení vírusom sa na vás vrhajú v obrovskom množstve. S náporom nebezpečenstva však prichádza aj rastúci arzenál zbraní na diaľku a špeciálnych úderov nohou a rukou na blízko.

Chris Redfield z filmov Resident Evil a Resident Evil: Code Veronica sa vracia.

Nové prostredia a mnoho rôznych lokalít.

• Noví nepriatelia prinášajú nové výzvy: rýchlosť, inteligencia, skupiny rôznych krvilačných príšer.
• Arzenál zbraní: nože, pištole, automatické zbrane, ostreľovacie pušky a ďalšie.

Hra svetla a tieňov vytvorí napätie a očakávanie, čo sa skrýva za ďalším rohom.