Píše sa rok 2004, šesť rokov po nehode v Raccoon City. Vláda zničila spoločnosť Umbrella, ktorá katastrofu spôsobila, a Leon S. Kennedy sa stal vládnym agentom.

Jeho prvou úlohou je nájsť a zachrániť prezidentovu dcéru Ashley Grahamovú. Leonovo pátranie po Ashley ho zavedie do malej španielskej dediny, kde sa všetko zdá byť normálne, až kým Leon neobjaví malý domček, v ktorom sa snaží od obyvateľov zistiť viac informácií o prezidentovej dcére. Po tom, čo mu ukáže fotografiu, muž zareaguje útokom na Leona, a vtedy si Leon uvedomí, že niečo nie je v poriadku. O chvíľu neskôr, keď ho napadnú ďalší dedinčania, sa sám seba pýta, čo sa vlastne deje, kto sú títo ľudia a prečo naňho útočia.

Musí bojovať a prežiť... Hra Resident Evil 4 HD sa vyznačuje úchvatným vizuálnym štýlom a efektmi. Kamera vás bude sledovať zozadu, čo vám umožní pohybovať sa intuitívnym a pohodlným spôsobom, ktorý je špecifický pre túto hororovú strieľačku z pohľadu tretej osoby. Postavte sa monštrám, ktoré porušujú zákony prírody, nájdete nové druhy príšer, ktoré boli nakazené vírusom s názvom "Las plagiat".

Vaši nepriatelia budú inteligentnejší ako kedykoľvek predtým a budú využívať svoje rafinované schopnosti, aby sa spojili a zaútočili na hráčov vo veľkom počte. Režim Žoldnieri Otestujte svoje schopnosti v rýchlom tempe, budete mať možnosť hrať za obľúbené postavy, ako je Wesker, alebo Hunk, na misii s cieľom vyhladiť hordu nepriateľov a získať čo najvyššie skóre.