Príbeh hry The Phantom Pain sa odohráva celých deväť rokov po udalostiach hry Metal Gear Solid V: Ground Zeroes, keď sa Snake alebo Big Boss prebudí z takmer desaťročnej kómy. Píše sa rok 1984 a studená vojna stále hrozí zničením sveta. Snake, plný hnevu, sa vydáva na pomstychtivú výpravu s jediným cieľom - nájsť a zničiť záhadný XOF.

ich zabijak
Jedna z najobľúbenejších postáv série, Snake, sa vracia po tom, čo pri výbuchu prišiel o ľavú ruku a musel si ju nahradiť kovovým hákom. To mu však neuberá na jeho smrtiacich schopnostiach, ktoré sa desaťročia učil ako tajný agent. Big Boss je predovšetkým pokojne sa pohybujúci skúsený veterán, ktorý v prípade potreby dokáže vziať do ruky aj zbraň a zasadiť niekoľko smrtiacich rán.