V hre Mass Effect 3 uskutoční starodávna mimozemská rasa Reaperov masívnu inváziu do galaxie, ktorá za sebou zanechá len ničenie a utrpenie. Útočníkom sa dokonca podarí dobyť Zem a život v galaxii je na pokraji zániku. Jediná šanca na záchranu zostáva hráčom, ktorí ako veliteľ Shepard musia viesť protiútok a získať späť modrú planétu. Ak sa im to nepodarí, osud celej civilizácie je spečatený. Len hráči môžu určiť výsledok každej udalosti, ktoré planéty budú zachránené pred zničením a ktoré spojenectvá budú vytvorené alebo opustené v snahe zmobilizovať sily galaxie, aby raz a navždy zlikvidovali hrozbu Reaperov.