Pred piatimi rokmi Carl Johnson utiekol zo svojho života v Los Santos, meste spustošenom gangmi, drogami a korupciou, kde sa filmové hviezdy a milionári snažia zo všetkých síl vyhnúť dílerom a členom gangov. Hra predstavuje úplne novú hlavnú postavu, Carla Johnsona. Príbeh hry sa odohráva na začiatku 90. rokov, keď sa Carl po piatich rokoch vracia domov do Los Santos v San Andreas. Na prvý pohľad je Los Santos ideálnym mestom pre filmové hviezdy a milionárov, ale za pozlátkom sa skrýva drsná realita konkurenčných gangov, drogových dílerov a skorumpovanej polície.

• Carlova matka je za podivných okolností zavraždená, jeho rodina sa rozpadá a jeho priatelia z detstva sa topia v rôznych problémoch. Aby toho nebolo málo, Carl je falošne obvinený z vraždy a nezostáva mu nič iné, len sa vydať na cestu úteku, pravdy a pomsty. Hra sa odohráva v celom štáte San Andreas, ktorému dominujú tri veľké mestá (Los Santos, San Fierro a Las Venturas). Medzi ďalšie postavy v hre GTA: San Andreas patrí Carlov brat Sweet Johnson a jeho sestra Kendall Johnson. Všetci traja spolu s ďalšími priateľmi (napr. Smoke, Ryder) majú patriť k takzvanému gangu rodín Orange Grove, proti ktorému - ako to už býva - stojí iná nepriateľská skupina, tu s názvom The Ballas.
• Dôležitými postavami sa stanú aj dvaja skorumpovaní policajti, Eddie Pulaski a Frank Tenpenny, a muž, ktorý sa počas celého príbehu bude starať o váš dokonalý účes, ktorého kvalitu budú posudzovať obyčajní chodci na ulici :) Samozrejmosťou bude množstvo budov, do ktorých budete môcť vstúpiť. V hre si dokonca budete môcť kúpiť kasíno, stať sa jeho prevádzkovateľom a prípadne zbohatnúť (alebo schudobnieť) na hráčskych vášňach svojich spoluobčanov. Medzi ďalšie zaujímavé prvky hry patrí možnosť plávať alebo vykrádať domácnosti; k dispozícii bude aj nová použiteľná jazda. Čo sa týka zbraní, môžete počítať s brokovnicou, uzdou alebo pištoľou, všetko modely pochopiteľne zodpovedajúce dobe.