Zahŕňa všetky DLC Potrebné pripojenie k internetu / STEAM

Samotná hra, ktorú opäť uvidíte na vlastné oči, sa odohráva v americkom štáte Nevada, v okolí mesta Las Vegas a najmä v Mohavskej púšti, ktorá zaberá značnú časť juhovýchodnej Kalifornie. A tentoraz nebudete hrať za obyvateľa jedného z protipovodňových krytov, ale za obyčajného kuriéra, ktorý bol na svojej ceste smrteľne zranený. Samotný príbeh hry sa bude točiť okolo konfrontácie medzi Novou kalifornskou republikou, Caesarovou légiou (otrokárska spoločnosť pôvodne určená pre už zrušený Van Buren) a obyvateľmi Nového Vegas. Tá prekvapivo zostala celkom nedotknutá, keďže ju nezasiahlo toľko jadrových hlavíc. Nová kalifornská republika bude sídliť na letisku McCarran, zatiaľ čo Cisárska légia si vybudovala pevnosť v bezprostrednej blízkosti mesta. Do konfliktu zasiahnu aj Supermutanti usadení v pohorí Čierne hory. Stretnete sa s nimi v prvej misii, v ktorej máte za úlohu zachrániť ghúla menom Raul zo spárov supermutantov. Nechala ho nažive supermutantka Tabitha, aby sa staral o jej obľúbeného robota. Ak sa vám podarí splniť túto úlohu, Raul sa bude môcť pridať k vašej partii - v takom prípade ho budete ovládať jednoduchými príkazmi, ako napríklad Zostaň, Nasleduj ma, Útok atď. Bude mu tiež možné dať pokyn, aby útočil na blízko alebo používal strelné zbrane. Medzi supermutantmi sa objavia aj elitné hliadky mutantov Nightkin (prvýkrát videné v poslednej lokácii prvého Falloutu) a počas hrania narazíte na dva typy nepriateľov z tejto rasy: inteligentnejších supermutantov, ako ich poznáte z prvého Falloutu, a mierne retardovaných z druhého dielu.