Neexistuje jeden svet, sú tri. Nebo bolo určené pre anjelov, zatiaľ čo v pekle vládnu démoni. Tretím svetom, svetom medzi týmito dvoma, je Zem, ktorá bola stvorená pre ľudí. A práve tento svet sa prvýkrát stretol s jedným zo štyroch jazdcov. Bol to jazdec, ktorého meno sa často vyslovuje a ktorý oddeľuje víťazov od porazených. Jeho meno bolo Vojna.
Vojna dostála svojmu menu, zničila tento stredný svet a potom zmizla. A ako čas plynul, nastali zmeny. A na scénu prišiel ďalší jazdec, ktorého meno vzbudzuje strach a ktorý oddeľuje živých od mŕtvych. Vysloviť jeho meno znamená veriť v neho. Na jeho koni prichádza SMRŤ! A bude musieť čeliť nesmrteľným...

V porovnaní s prvým dielom obsahuje hra Darksiders II oveľa väčší svet, systém vylepšovania zbraní a brnenia, ako aj väčšie a ťažšie úrovne a širokú škálu nových nepriateľov a bossov. Darksiders II vylepšuje každý aspekt pôvodnej hry.