Crash Bandicoot: Crash Bandiot: Mind Over Mutant nadväzuje na predchádzajúci titul Crash of the Titans, a to tak po stránke hrateľnosti, ako aj príbehu. Opäť sa dočkáte ostrova Wumpa, ktorý už nebude mať podobu striktne oddelených lokácií, ktoré vyzerali ako samostatné úrovne. Herný svet bude rozdelený na oblasti, ktoré však budú voľne prístupné a budete v nich postupne plniť úlohy a získavať nové schopnosti. Akékoľvek myšlienky o tom, že by sa samotný Crash nejako vyvíjal v rámci RPG systému, by však mali byť na zahodenie. Tieto nové schopnosti bude Crash získavať vo forme zvládnutých mutantov, ktoré si teraz môže schovať do pomyselného vrecka, aby ich v správny čas vytiahol a použil. Najprv však musí každého mutanta ovládať, čo bude fungovať veľmi podobne ako ovládanie titánov v predchádzajúcej hre. Napriek tomu sa v hre objaví niekoľko úplne nových prvkov. Patrí medzi ne súbor nových pohybov, Crash bude môcť liezť po stenách, kopať do zeme pre buffy a používať nový systém protiútokov a úhybných manévrov. Prvýkrát v sérii bude hra podporovať kooperáciu, pričom druhý hráč bude ovládať Crashovu sestru Coco, ktorá má okrem iného špeciálnu schopnosť Hľadať poklady, takže len s jej pomocou sa dostanete k naozaj špeciálnym bonusom a pokladom.