Príbeh sa bude odohrávať 10 rokov po incidente v Raccoon City, keď sa prezident Spojených štátov rozhodol odhaliť pravdu o následkoch záhadného vírusu. Leon S. Kennedy prežil hrôzy Raccoon City a musí čeliť najťažšiemu rozhodnutiu svojho života - musí obrátiť zbraň proti svojmu priateľovi, prezidentovi Spojených štátov, ktorý bol nakazený vírusom. Chris Redfield z tajnej služby sa zároveň musí popasovať s biometrickým útokom v Číne. Žiadne miesto na Zemi nie je bezpečné a obyvateľstvo na celom svete sa spája v strachu, že niet nádeje. Resident Evil 6 sa bude okrem iného odohrávať v Číne, desať rokov po udalostiach, ktorých sme boli svedkami v druhom diele. Potvrdenými hrateľnými postavami sú zatiaľ Chris Redfield a Leon Kennedy. Chris Redfield a Leon Kennedy nebudú v hre sami. Chris a Leon budú mať po svojom boku zatiaľ bližšie nešpecifikovaných partnerov alebo partnerky. Obaja však budú mať samostatný príbeh, ktorý sa nakoniec prepletie. V koži Leona S. Kennedyho zažijete nefalšovanú hrôzu, zatiaľ čo v koži Chrisa Redfielda sa ocitnete v jej centre. Hra obsahuje singleplayer aj kooperáciu.